Científicos de Harvard terminan su búsqueda de 40 años de identidad elusiva de proteína ‘auditiva’

Los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard dicen que han terminado una búsqueda de 40 años de la identidad elusiva de la proteína del sensor responsable de la audición y el equilibrio.

 

Los resultados de su investigación, informaron el 22 de agosto en Neuron , revelan que TMC1, una proteína descubierta en 2002, forma un poro activado por sonido y movimiento que permite la conversión del sonido y el movimiento de la cabeza en señales nerviosas que viajan al cerebro. ; una cascada de señalización que permite la audición y el equilibrio.


Los científicos saben desde hace tiempo que cuando las células delicadas de nuestro oído interno detectan el sonido y el movimiento, los convierten en señales. Dónde y cómo se produce esta conversión ha sido objeto de intenso debate científico. No más, dicen los autores.

“La búsqueda de esta proteína sensor ha conducido a numerosos callejones sin salida, pero creemos que este descubrimiento pone fin a la búsqueda”, dijo David Corey, coautor principal del estudio y profesor Bertarelli de Traslation Medical Science de la Harvard Medical School.

“Creemos que nuestros hallazgos resuelven ese problema para siempre y dan prueba definitiva de que TMC1 es el sensor molecular crítico que convierte el sonido y el movimiento en señales eléctricas que el cerebro puede entender”, dijo el coautor principal Jeffrey Holt, profesor de otorrinolaringología de la Harvard Medical School. de neurología en el Boston Children’s Hospital. “Es, de hecho, el guardián de la audiencia”.

Los investigadores dicen que sus hallazgos sientan las bases para terapias dirigidas con precisión para tratar la pérdida de audición que ocurre cuando la compuerta molecular TMC1 está mal formada o falta. La pérdida de audición es el trastorno neurológico más común que afecta a más de 460 millones de personas en todo el mundo.

“Para diseñar tratamientos óptimos para la pérdida de audición, necesitamos conocer las moléculas y sus estructuras donde surgen los malfuncionamientos que causan enfermedades, y nuestros hallazgos son un paso importante en esa dirección”, dijo Holt.

Los sentidos, la visión, el tacto, el gusto, el dolor, el olfato y la audición, ayudan a los animales a navegar por el mundo y a sobrevivir en él. La conversión de la entrada sensorial en señales que viajan al cerebro para su análisis e interpretación es fundamental para este proceso.

Se han identificado los “convertidores moleculares” para la mayoría de los sentidos. Sin embargo, el auditivo sigue siendo difícil de alcanzar, en parte debido a la ubicación anatómica de difícil acceso del oído interno, dentro del hueso más denso del cuerpo humano, y en parte debido a las comparativamente pocas células auditivas disponibles para la recuperación, disección e imagen. La retina humana tiene cien millones de células sensoriales, en comparación con unas pocas y preciosas 16,000 en el oído interno humano.

Ya en el 19 º siglo, los científicos sabían que las células situadas en los interiores oído-; células ciliadas llamada para los mechones de cerdas que se alinean en su superficie-, jugaron un papel en la audiencia. El escenario fue establecido a finales de 1800 por el médico y anatomista sueco Gustaf Retzius, quien describió en detalle la estructura y la composición celular del oído interno.

Los fundamentos de la propagación de la señal desde el oído interno hasta el cerebro fueron elucidados en la década de 1970. Los científicos demostraron que las proteínas en las membranas de las células ciliadas podrían abrirse, permitiendo la entrada de iones cargados eléctricamente como el calcio y el potasio. Una vez dentro de la célula, esos iones inician la transmisión de señal al cerebro.

Tras el descubrimiento en 2002 del gen TMC1 , la investigación sobre su papel languideció durante casi una década. En 2011, un equipo dirigido por Holt demostró que se requería TMC1 para la transducción auditiva en células ciliadas. El hallazgo desató un debate vigoroso sobre el papel exacto que jugó TMC1: ¿era un personaje central o parte del elenco de apoyo? Ese debate ahora ha sido descartado, dijo Holt.

En un conjunto inicial de experimentos, el equipo de investigación descubrió que las proteínas TMC1 se ensamblan en pares para formar poros activados por sonido o canales iónicos. Dado que la mayoría de las proteínas del canal iónico forman grupos de tres a siete unidades, el emparejamiento minimalista de TMC1 fue una sorpresa. También ofreció una pista útil sobre su estructura.

Luego, para mapear la arquitectura molecular de la proteína TMC1, los científicos recurrieron al modelado predictivo por computadora. Dichos modelos funcionan al predecir la disposición más probable de los bloques de construcción de una proteína basándose en la configuración de un pariente cercano con una estructura conocida. El algoritmo reveló que el pariente más cercano de TMC1 con estructura conocida era una proteína conocida como TMEM16.

La función de cada proteína está determinada por su estructura, la secuencia específica y la disposición de los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. La disposición de aminoácidos de TMEM16 produjo un posible modelo de aminoácidos para TMC1.

Pero para verificar la precisión del modelo y precisar la ubicación precisa de los poros activados por sonido, los investigadores tuvieron que sacar su modelo del mundo digital y llevarlo al mundo real de las células ciliadas vivas de los ratones. Sustituyendo 17 aminoácidos, uno a la vez, los investigadores evaluaron si cada sustitución alteró la capacidad de las células para responder al sonido y permitir el flujo de iones.

De las 17 sustituciones de aminoácidos, 11 alteraron la afluencia de iones, y cinco lo hicieron de forma espectacular, reduciendo el flujo de iones en hasta un 80 por ciento, en comparación con las células no modificadas. Una sustitución particular bloqueó la afluencia de calcio por completo, un hallazgo que confirmó la ubicación precisa del poro que normalmente permite la afluencia de calcio y potasio para iniciar la transmisión de la señal.

Este enfoque, dijo Corey, era similar a lo que un ingeniero podría hacer para descubrir cómo funciona cada parte de un motor.

“Las células ciliadas, como los motores de los automóviles, son máquinas complejas que deben estudiarse mientras se están ejecutando”, dijo Corey. “No se puede saber cómo funciona un pistón o una bujía por sí mismo. Hay que modificar la pieza, colocarla nuevamente en el motor y luego medir su efecto sobre el rendimiento”.

TMC1 se encuentra en mamíferos, aves, peces, anfibios y reptiles, un signo de la conservación evolutiva en el trabajo. “El hecho de que la evolución ha conservado esta proteína en todas las especies de vertebrados pone de relieve lo importante que es para la supervivencia”, dijo Holt.


La capacidad de escuchar un sonido y distinguir su significado como una amenaza o una mera molestia, por ejemplo, es crucial para la supervivencia biológica, oye el sonido de un oso que se acerca en el bosque. Pero entre muchas especies superiores, la audición también es importante para el vínculo y la interacción social; piense en reconocer diferentes voces o cambios en los patrones de la voz y la entonación. La capacidad exquisitamente compleja de detectar cambios en la entonación comienza con la apertura de una pequeña puerta molecular en TMC1.

“Ahora sabemos que TMC1 forma el poro que permite la detección del sonido en animales que van desde peces hasta aves y humanos”, dijo Corey. “Es realmente la proteína que nos permite escuchar”.

Fuentes: https://hms.harvard.edu 

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